Международный школьный научный вестник

Научный журнал для старшеклассников и учителей ISSN 2542-0372

ВВЕДЕНИЕ

Объект исследования: закономерности и механизмы передачи, реализации и регуляции наследственных факторов онкогенеза у человека.

Предмет исследования: изучение роли генов BRCA1/ BRCA2 и поли-(АДФ рибоза)-полимеразы (PARP1), в онкогенезе и терапии рака молочной железы и яичника. Анализ истории болезни пациентки с наследственным (мутация BRCA2 гена) раком яичника. Систематизация первичных протоколов клинико-лабораторных данных исследований, составление и анализ родословной, составление опросника и анализ жалоб и проявлений побочных действий при терапии ингибитором PARP1 препаратом Олапариб.

Актуальность работы. В 2023 г. в Российской Федерации впервые выявлено 674587 случаев злокачественных новообразований (в том числе 307909 и 366678 у пациентов мужского и женского пола соответственно). Рост данного показателя по сравнению с 2022 годом составил 8,0%. Рак молочной железы (22,5%) является ведущей онкологической патологией у женского населения. Рак яичников составляет 3,8 % [1].

В процессе жизнедеятельности в организме постоянно возникают повреждения ДНК [2]. Мутации, вызванные эндогенными или экзогенными факторами (масштаб генерации которых постоянно возрастает), могут быть изменениями оснований, одноцепочечными (SSB) или двухцепочечными (DSB) разрывами [3]. Неспособность механизмов ДНК репарации правильно восстановить поврежденную ДНК может привести к геномной нестабильности и в конечном итоге к неуправляемой пролиферации аномальных клеток или опухолевому росту [4].

Понимание функционирования механизмов репарации ДНК и их эндогенной и экзогенной регуляции, в том числе лекарственными препаратами лежит в основе разработки эффективных схем и протоколов лечения онкологических заболеваний. В связи с этим осмысление и систематизация многочисленных данных о роли определенных генов (в первую очередь BRCA1 и BRCA2) в онкогенезе и терапии рака молочной железы и яичника (ведущей онкологической патологии у женщин) принимает особое значение.

Цель исследования.

Провести анализ истории болезни и клинико-лабораторных данных больной раком яичника с выявленной в ряде поколений наследственной мутацией гена BRCA2.

Задачи исследования.

1. Провести систематический анализ данных, имеющихся в литературе о роли мутаций генов BRCA1/ BRCA2 в онкогенезе и терапии рака молочных желез и яичника.

2. Провести анализ истории болезни пациентки «Р» с наследственным (мутация BRCA2 гена) раком яичника.

3. Систематизировать первичные протоколы клинико-лабораторных данных исследований у пациентки «Р».

4. Составить родословную семьи пациентки «Р» и проанализировать наследование мутации BRCA2 гена.

5. Установить вероятную причину развития рака яичника у больной «Р» на основании семейного анамнеза.

6. Составить опросник и провести анализ жалоб и проявлений побочных действий при терапии ингибитором PARP1 Олапарибом.

7. Провести анализ результатов комбинированного лечения больной «Р» распространенным раком яичников с изучением значения биологических маркеров рака яичника в диагностике, а также особенности лечения заболевания.

ОБЗОР ИСТОЧНИКОВ (ТЕОРЕТИЧЕСКОЙ БАЗЫ)

Развитие любого опухолевого процесса неразрывно связано с функционированием в организме эффективных механизмов восстановления повреждений ДНК. Одним из важнейших механизмов репарации ДНК является [5] гомологичная рекомбинация (HR).

Гомологичная рекомбинация восстанавливает двухцепочечные разрывы ДНК (Рис. 1). Во время гомологичной рекомбинации шаблоном для восстановления разрыва служит гомологичный участок сестринской хроматиды. С учетом того, что сестринские хроматиды существуют только во время S- и G2-стадий клеточного цикла, репарация повреждения путем гомологичной рекомбинации возможна только в эти периоды.

Рис. 1. Стадии гомологичной рекомбинации ДНК

В процессах гомологичной рекомбинации участвует большое количество сложных белков: RAD51 (RAD51 recombinase), RPA (Replication protein A), NBN (нибрин), CHEK2 (чекпойнт-киназа 2), ATR (серин/треонин-специфическая протеинкиназа), ATM (ATM серин/треонин киназа), транскрипционный фактор Р53 и другие [6]. Функциональное взаимодействие комплексов этих белков во многом зависит от экспрессии генов BRCA1 и BRCA2.

Ген BRCA1 был открыт в начале 90-х годов XX века [7]. Он расположен на хромосоме 17 (Рис.2).

Рис. 2. Генетическая карта хромосомы 17

Этим геном кодируется белок, состоящий из 1863 аминокислот массой в 220 кДа.

Белок BRCA1 обеспечивает не только восстановление поврежденной ДНК, но и вовлечен в многочисленные процессы жизнедеятельности клетки, такие как контроль клеточного цикла, транскрипция, убиквитинизация белков. В структуре данного протеина выделяют несколько основных функциональных участков, основными из них являются RING-домен, расположенный на N-конце, и спаренный BRCT-домен — на С-конце белка. Также необходимо выделить SCD-домен, в котором происходит фосфорилирование белка BRCA1 под воздействием сигнальных систем. Именно с помощью своих функциональных зон белок BRCA1 взаимодействует с другими белками (Рис. 3).

Рис. 3. Схема строения и функционирования белка BRCA1 [8,9]

Ген BRCA2 расположен на хромосоме 13. Этим геном кодируется белок, состоящий из 3418 аминокислот массой в 384 кДа (Рис.4).

Рис. 4. Генетическая карта хромосомы 13

Функция белка BRCA2 заключается в формировании белкового комплекса RAD51 на одноцепочечной ДНК. Это позволяет осуществлять нахождение гомологичной цепи ДНК, что играет центральную роль в инициации синтеза ДНК с использованием гомологичной цепи в качестве праймера и, в конечном счёте, в HR-опосредованной репарации DSB. Также BRCA2 участвует в контроле правильности прохождения митоза, а его отсутствие приводит к нарушениям числа хромосом (Рис. 5).

Рис. 5 Схема строения и функционирования белка BRCA2 [8,9]

В случае возникновения в генах BRCA1 и BRCA2 мутаций, нарушается структура кодируемых ими белков и соответственно их функции, в первую очередь восстановление поврежденной ДНК. В генах BRCA1/2 идентифицированы более 2000 мутаций.

Ниже представлены 8 наиболее частых для российской популяции мутаций в генах BRCA1, BRCA2 [10].

1. BRCA 1 (5382insC или с.5266insC);

2. BRCA 1 (4153delA или с.4034delA);

3. BRCA 1 (3819delGTAAA или с.3700delGTAAA);

4. BRCA 1 (185delAG или с.68-69delAG);

5. BRCA 1 ( 3875delGTCT или с.3756delGTCT);

6. BRCA 1 (T300G или с.181T>G);

7. BRCA 1 (2080delA или с.1961delA);

8. BRCA 2 (6174delT или c.5946delT).

Мутации BRCA1/2 обусловливают повышенную вероятность развития рака молочной железы, рака яичников, рака простаты и поджелудочной железы. Около 10% рака молочной железы связаны с мутациями в этих генах. Шанс заболеть раком молочной железы у женщин в возрасте до 80 лет возрастает до 75% [1]. Практически 90% случаев наследственного рака молочной железы у мужчин ассоциировано с герминальными мутациями в гене BRCA2 [11].

Мутации в генах BRCA1/2 имеют одну из самых высоких пенетрантностей среди всех генетически обусловленных опухолевых синдромов и ведут к так называемому синдрому наследственного рака молочной железы и яичников [12].

Процесс гомологичной рекомбинации не единственный механизм репарации ДНК. Восстановление поврежденной ДНК в организме человека имеет несколько альтернативных и взаимодополняющих механизмов. Одним из них является действие поли-(АДФ рибоза)-полимеразы (PARP1), играющей ключевую роль в репарации однонитевых разрывов ДНК. PARP1 способна распознавать и быстро связываться с ДНК в месте однонитевых разрывов, в результате чего запускается процесс эксцизионной репарации (nucleotide excision repair – NER) оснований с участием ДНК-лигаз и ДНК-полимераз (Рис. 6). Всего в процессе NER участвуют около 30 белков, последовательно формирующих на ДНК ансамбли переменного состава [13].

Рис. 6. Механизм PARP1- опосредованной репарации ДНК [13]

PAR – поли-(АДФ-рибоза)

Lig3 – ДНК-лигаза 3

Polβ – ДНК-полимераза бета

Было обнаружено, что клетки с дефектными белками BRCA1/2 неспособны к восстановлению двухцепочечных разрывов ДНК посредством гомологичной рекомбинации и полагаются на другие пути для восстановления ДНК, в частности путь PARP, который обнаруживает разрывы одной нити ДНК и активирует ряд эффекторных белков для инициации репарации. Исследованиями Neuhausen S.L., Ozcelik H., Southey M.C. et al. (2009) было показано, что ингибирование PARP в присутствии дефицита гомологичной рекомбинации приводит к гибели клеток от грубого генетического расстройства вследствие процесса, который носит название «синтетическая летальность» [14].

Дальнейшими исследованиями были получены удивительные и во многом парадоксальные данные. В организмах с дефектными белками BRCA1/2, лишенных способности к восстановлению двухцепочечных разрывов ДНК (что собственно и приводит к нестабильности генома и росту раковых клеток), ингибирование PARP-опосредованного запасного пути репарации ДНК обеспечивало выраженный терапевтический эффект с уменьшением опухоли [15]. Таким образом, торможение обоих механизмов репарации ДНК не давало шансов опухолевым клеткам продолжить деление. Но в такой ситуации инактивация двух важнейших механизмов стабилизации генома, казалось бы, лишало все органы и ткани защиты от повреждений ДНК, вызванных эндогенными и экзогенными факторами. Цена такого противоопухолевого эффекта была бы слишком высокой. Однако такая «синтетическая летальность» развивалась преимущественно в опухолевых клетках молочной железы и яичников. Причины такой избирательности до настоящего времени до конца не изучены.

Lukas Semmler с соавторами (2019) предложили четырёхкомпонентную модель специфической роли BRCA1/2 мутаций в онкогенезе в тканях молочной железы. Авторы представили систематический обзор существующих концепций, разделив их на 4 категории [16]:

I. Тканеспецифические различия в уровнях экспрессии BRCA1/2;

II. Различия в экспрессии белков с дублирующими функциями;

III. Различия в специфическом клеточном микроокружении ткани молочной железы;

IV. Участие BRCA1/2 белков в гормональной регуляции пролиферации клеток молочной железы;

Четвертая категория по мнению ряда исследователей является наиболее предпочтительной. Эпидемиологические исследования показали, что у носителей мутации BRCA1 опухолевый процесс почти всегда ограничивается яичником и молочной железой, которые находятся под влиянием половых гормонов [17]. Было показано, что дефицит BRCA1 приводит к повышению активности рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PR), повышая чувствительность клеток к зависимой от половых гормонов пролиферациии тем самым способствуя онкогенезу [18]. Кроме того, BRCA1 регулирует также экспрессию фермента араматазы, обеспечивающего синтез эстрогенов [19]. У женщин даже без мутации BRCA1 отмечается корреляция между уровнем эстрогенов и раком молочной железы [20]. Мутация может значительно усугублять ситуацию. Вероятно, это должно заставить задуматься женщин в постменопаузе о целесообразности использования заместительной терапии эстрогенами.

Учитывая вышеизложенное, становится понятным эффективность прицельного ингибирования PARP-опосредованного пути репарации ДНК у носителей мутации BRCA1/2 при лечении рака молочной железы и яичников.

Первым и наиболее изученным PARP-ингибитором является Олапариб. Препарат зарегистрирован во многих странах, в том числе в России [21]. Выживаемость пациенток без прогрессирования заболевания (ВБП) раком и частота объективных эффектов оказались при назначении Олапариба выше, чем эффективность традиционно применяемых режимов химиотерапии [22].

Олапариб увеличивал ВБП по сравнению с плацебо (традиционная химиотерапия), при этом риск прогрессирования снижался на 70% (рис. 7). Трехлетней ВБП достигли 60% пациенток.

Рис. 7. Снижение риска ВБП [21]

Следует отметить еще одну важную особенность терапии ингибиторами PARP. Обнаружено влияние этих препаратов на системный иммунный ответ [23]. Лечение ингибиторами PARP приводит к выраженному повреждению ДНК преимущественно опухолевых клеток и высвобождению опухолевых антигенов, на которые развивается клеточная иммунная реакция. Комбинированная терапия значительно увеличивала количество опухолевых инфильтрирующих CD3 + T-клеток и CD8 + цитотоксических T-клеток [24]. В то же время монотерапия Олапарибом обычно сопровождается значительными изменениями лабораторных показателей и/или клиническими симптомами слабой или средней степени тяжести (1-й или 2-й степени по классификации "Общие терминологические критерии нежелательных явлений" (СТСАЕ). Описаны даже случаи развития миелодиспластического синдрома с трансформацией в острый миелоидный лейкоз [25]. В связи с этим поиски новых более эффективных и менее токсичных ингибиторов PARP продолжаются [26]. Достаточно высокая токсичность и ряд побочных эффектов, вызываемых ингибиторами PARP1, заставляют менять стратегию разработки новых ингибиторов PARP1. Поскольку PARР1 состоит из нескольких функциональных доменов и обладает дополнительными активностями, помимо ферментативной, в частности ДНК-связывающей и транскрипционной, активность PARP1 можно регулировать ингибированием этих функциональных доменов. В частности, разрабатываются препараты, направленные на ингибирование связывания PARP1 с ДНК [27,28].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ИНГИБИТОРА PARP ОЛАПАРИБА В ЛЕЧЕНИИ BRCA-АССОЦИИРОВАННОЙ ОПУХОЛИ ЯИЧНИКА В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ. СОБСТВЕННОЕ НАБЛЮДАТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Материалы клинических и лабораторных исследований для нашего анализа были любезно представлены из своего архива пациенткой Р. 1954 года рождения. Данные анамнеза собирались непосредственно автором.

В конце ноября 2023 года пациентка отметила непропорциональное уровню питания увеличение живота в объеме, кашель, одышку, выраженную слабость, жидкий стул. При обследовании в НМИЦ им. Н.Н.Пирогова (18.12.2023) обнаружена опухоль яичников. Выполнена лапароскопия, в ходе которой выявлены признаки канцероматоза брюшины. Проведена биопсия узла большого сальника: серозная тубоовариальная карцинома высокой степени злокачественности (high-grade).

Иммуногистохимическое исследование показало отсутствие экспрессии р53 маркера и наличие WT1-маркера. Серозная трубная интраэпителиальная карцинома (СТИК) маточной трубы представляет собой скопления малигнизированного трубного эпителия, в большинстве случаев возникшего в результате нарушения функции гена-супрессора опухолевого роста ТР53, которое, в свою очередь, вызывает накопление патологического белка р53 в клетках маточной трубы [29]. Экспрессия белка р53 в клетках свидетельствует об их злокачественной трансформации. Известно наличие корреляционной взаимосвязи между увеличением экспрессии р53, нарастанием морфологической атипии и степени злокачественности. Таким образом, р53-0 маркер хороший прогностический признак для нашей больной.

В тоже время экспрессия WT1-маркера является неблагоприятным признаком. Ген WT1 кодирует одноимённый белок, представляющий собой фактор транскрипции и опухолевый супрессор. Он участвует в росте, созревании и запрограммированной — физиологической — гибели клеток – апоптозе. W. Netinatsunthorn с соавт. (2006) показали, что экспрессия гена WT1 может указывать на неблагоприятный прогноз у пациентов с прогрессирующей серозной эпителиальной карциномой яичников (рис. 8) [30].

Рис. 8. Профиль выживаемости без рецидивов у 62 женщин с прогрессирующей серозной эпителиальной карциномой яичников, полностью ответивших на химиотерапию [30].

При поступлении в клинику у больной определяли содержание белка СA-125 (MUC16), используемого в качестве онкомаркера рака яичников и его метастазов. Кодируется геном MUC16. MUC16 представляет собой высокомолекулярный мембраноассоциированный муцин, который аберрантно экспрессируется в клетках серозной эпителиальной карциномы яичников. При распаде опухолевых клеток белок попадает в кровь, где и может быть определен иммуноферментным методом с использованием моноклональных антител [31]. Диагностическая чувствительность СА-125 для рака яичников серозного типа варьирует от 42 % (I–II стадии) до практически 100 % (IV стадия). В норме у женщин содержание СA-125 составляет 10-35 ед/мл.

18 декабря 2023 года содержание СA-125 у пациентки Р составляло более 2500 ед/мл. При асцитических формах рака яичника содержание СA-125 может превышать 10000 ед/мл.

С учетом приведенных выше лабораторных данных, а также после проведённой компьютерной томографии консилиумом определено стадирование онкологического заболевания: Т3N0M1G3, IV стадия.

Т3 - Опухоль поражает один или оба яичника с гистологически подтвержденными внутрибрюшинными метастазами

N0 – раковые клетки не проникли в забрюшинные лимфатические узлы

M1 – раковые клетки проникли в плевральную и брюшную полости

G3 – низкая степень дифференцировки опухолевых клеток.

IV стадия - рак, возникший в яичниках, распространился на другие части тела

Назначено лечение с 16.01.2024 по схеме ТС №6 + Бевацизумаб №4. Режим «паклитаксел плюс карбоплатин» (TC) является классическим режимом химиотерапии при раке яичников [32].

Противоопухолевый эффект паклитаксела обусловлен стимуляцией сборки дефектных микротрубочек из димеров тубулина. Эти микротрубочки теряют способность распадаться и не могут формировать клеточное веретено митоза. Следствием нарушения функционирования микротубулярного аппарата является не только блокирование процесса деления, но и повреждение скелета клетки, внутриклеточного транспорта и передачи трансмембранных сигналов [33]. Механизм действия карбоплатина связан с образованием сшивок между соседними парами оснований гуанина в ДНК, что приводит к подавлению биосинтеза нуклеиновых кислот и гибели клеток. В соответствии с протоколом лечения рака яичника у больной с Т3N0M1G3, IV стадией в схему терапии был добавлен Бевацизумаб, представляющий собой моноклональные антитела, замедляющие рост новых кровеносных сосудов в опухоли, за счет подавления фактора роста эндотелия сосудов VEGF-A.

В результате проведенного курса химиотерапии у больной достигнут регресс опухоли (70% по данным компьютерной томографии), появились ее хирургические границы, отмечалось отсутствие асцита и жидкости в плевральной полости.

29.05.2024 проведена операция – лапаротомия, удаление опухолей яичников, экстирпация большого сальника, удаление изолированных метастазов брюшной полости. С июля 2024 года назначена поддерживающая терапия Бевацизумабом и Цисплатином. Содержание СА-125 к концу ноября 2024 года уменьшилось до 9,7 ME/мл. Общее состояние признано удовлетворительным.

Ранее из анамнеза выяснилось, что мать пациентки болела раком груди. В связи с этим 26 декабря 2023 года в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Петрова» Минздрава России в Лаборатории молекулярно-генетической диагностики был проведен анализ 8 часто встречающихся мутаций генов BRCA1/2 (BRCA1 5382insC, BRCA1 4153delA, BRCA1 185delAG, BRCA12 6174delT, BRCA1 C61G, BRCA1 3819delGTAAA, BRCA1 3875delGTCT, BRCA1 2080delA). Получен отрицательный результат. 1 февраля 2024 был проведен анализ кодирующей последовательности генов ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, CDK12, PALB2, PTEN, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L, TP53, а также отдельных мутаций в генах CHEK2 (1100delC, IVS2+1G>A, del15395), BLM c.1642C>T, NB 657del5. Анализ ДНК проводился на секвенаторе нового поколения (MiSeq, Illumina) методом парно-концевого чтения (2x151 п.н.) со средним покрытием не менее 70—100х. Для пробоподготовки была использована методика таргетного обогащения генов BRCA1, BRCA2. В результате была обнаружена мутация BRCA2 c3847_3848delGT (rs80359405 – в соответствии с Single Nucleotide Polymorphism Database). Тип наследования Аутосомно-доминантный. Данный вариант мутации определен как патогенный (база данных OMIM). Частота встречаемости таких аллелей - 0.00003722. Для оценки популяционных частот выявленных вариантов использованы выборки проектов «1000 геномов», ESP6500 и Genome Aggregation Database.

Выявление мутации BRCA2 c3847_3848delGT у пациентки Р послужило основанием проведения аналогичного анализа у ее родной сестры, у которой также была выявлена данная мутация и при тщательном клинико-лабораторном обследовании обнаружен рак молочной железы.

В связи с этим нами был проведен анализ родословной этой семьи, который показал, что бабушка, мать и родная сестра страдали раком молочной железы. Таким образом достоверно выявлен наследственный характер заболевания. Бабушка умерла с развернутой клинической картиной рака молочной железы в 43 года, а мать в 89 лет (рис. 9). Племяннице пациентки (ее мать больна раком груди) рекомендовано экстренно пройти обследование на предмет выявления рака груди и яичников.

Рис. 9. Родословная семьи пациентки Р.

В Санкт-Петербургском государственном бюджетном учреждении здравоохранения «Городской клинический онкологический диспансер» был проведен консилиум. Решение консилиума: «С учетом распространенности опухолевого процесса, заключений гистологического, иммунохимических и молекулярно-генетических (выявление мутации BRCA2) исследований, общесоматического статуса и сопутствующей патологии больной, показано проведение таргетной терапии в поддерживающем режиме – Олапариб 300 мг 1 табл. 2 раза в день».

18 декабря 2024 года начато лечение Олапарибом.

Учитывая широкий спектр возможных осложнений нами был проведен опрос жалоб пациентки с интервалом в 2 недели. Был использован опросник, специально предложенный для оценки данного препарата и представленный на сайте drugs.com. Выраженность симптомов оценивалась по трехбалльной шкале (+, ++, +++).

Drugs.com предоставляет доступ к медицинской информации, предназначенной для профессиональной аудитории и полученной исключительно от самых надежных, уважаемых и независимых агентов, таких как Американское общество фармацевтов системы здравоохранения (ASHP), FDA, Truven Health Analytics, Harvard Health и Cerner Multum.

Таблица 1. Жалобы пациентки Р в динамике обследования

Анализ полученных данных показал, что основными жалобами пациентки были: выраженная слабость, тошнота, мышечная боль и боль в суставах, страхи, нервозность, плохой сон.

29 января 2025 года при спиральной компьютерной томографии брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза без и с внутривенным контрастированием (Йомерон 350 – 100 мл) узловых образований на брюшине не определяется. Свободной жидкости в брюшной полости не определяется. Внутрибрюшинные и забрюшинные лимфатические узлы не определяются.

Показатели крови от 15.01.2025 в пределах референсных значений, представленных лабораторией HELIX.

Таким образом, проведенная химиотерапия, оперативное лечение и назначение поддерживающей терапии ингибитором PARP1 Олапарибом позволили справиться с развитием метастазов и обеспечили удовлетворительное состояние пациентки с нормальным уровнем клинико-лабораторных показателей и, что особенно важно, количеством протеина СА-125, объективно отражающим количество опухолевых клеток в организме.

Наблюдение за пациенткой продолжается.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Следует отметить, что ингибиторы PARP1 представляют большой интерес и имеют практическую ценность не только в онкологии, но и в терапии различных воспалительных процессов, сердечно-сосудистых и неврологических заболеваний, а также заболеваний, связанных со старением [34]. Мы еще только начинаем понимать открывающиеся возможности регуляции функции ДНК сложнейшими комплексами взаимозависимых белковых ансамблей. Необходимость выполнения ДНК-диагностики у пациентов с клиническими признаками наследственных форм онкологических заболеваний в настоящее время не вызывает сомнений. Благодаря стремительному развитию молекулярно-генетических технологий, ДНК-тестирование с каждым годом становится все более доступным. Выявление наследственных мутаций в генах BRCA1/2 позволяет сформировать персонализированный подход к лечению, составить индивидуальную программу профилактики и выявления рака как у пациента, так и его здоровых родственников.

Предполагается продолжить наблюдение за семьей «Р» в плане изучения эффективности лечения рака яичника и рака молочной железы, возможно с применением новых схем и препаратов противораковой терапии.

На данном этапе можно сделать следующие выводы:

1. На основании анализа литературных данных показана важная роль мутаций генов BRCA1/ BRCA2 в онкогенезе и терапии рака молочных желез и яичника

2. Анализ родословной в трех поколениях семьи пациентки «Р» показал наследственный характер заболевания раком яичника, связанный с мутацией гена BRCA2 (c3847_3848delGT). Рекомендовано срочное проведение обследования на предмет выявления рака молочной железы и яичника всем прямым родственникам пациентки «Р» по женской линии.

3. Анализ истории болезни, клинико-лабораторных данных, результатов опросника субъективных жалоб показал, что проведенная комплексная химиотерапия, оперативное лечение и назначение поддерживающей терапии ингибитором PARP1 Олапарибом позволили справиться с развитием метастазов (IV стадия) и обеспечили удовлетворительное состояние пациентки с нормальным уровнем лабораторных тестов.